Giornalista e vignettista, collaborò al giornale satirico Bertoldo, ciò che sotto il Fascismo gli procurò delle noie. Dopo l'8 settembre fu deportato in Germania e Polonia. Tornato in Italia alla fine della guerra, fondò con Giovanni Mosca un altro giornale satirico, il Candido, e incappò di nuovo nella censura, condannato per diffamazione e incarcerato. È diventato celebre per la serie di romanzi, ambientati in un paesino della Bassa, che vedono per protagonisti due nemici/amici: il sindaco comunista Peppone e il parroco don Camillo; a cominciare dal primo romanzo, pubblicato nel 1948, ci fu un tale successo di pubblico che ne venne fatta quasi subito la versione cinematografica, con l'interpretazione magistrale di Gino Cervi e Fernandel.

Dai romanzi di Guareschi venne tratta una serie di film di grande successo, interpretati da Gino Cervi (Peppone) e Fernandel (Don Camillo). Set delle riprese fu quasi sempre Brescello. Anche il 5° film della saga, Il compagno Don Camillo (1965), in cui sindaco e parroco si recano per un gemellaggio in un paesino della Russia sovietica, fu girato qui, con una ricostruzione del villaggio russo; nell'anniversario dei 70 anni del primo Don Camillo (1951 inizio riprese, 1952 uscita nelle sale) è stata ricostruita tutta quella finzione scenica, con tanto di scritte in cirillico e monumento al soldato russo (vedi ultimo thumbnail).