Figlio del capitano di ventura Muzio Attendolo, si distinse anch'egli come condottiero, tanto da ottenere in moglie Bianca Maria, figlia ed erede del duca di Milano Filippo Maria Visconti; alla morte del duca (1447) in città si costituì la Repubblica Ambrosiana, su cui nel 1450 Francesco prevalse, conquistando il potere ducale. Sotto di lui Milano divenne centro culturale e artistico, arricchito di splendidi edifici e di una moderna organizzazione amministrativa.