Fece carriera ecclesiastica da quando suo zio divenne papa (Sisto IV), raggiungendo il cardinalato nel 1471. Fu eletto papa nel 1503. Commissionò a Michelangelo l'affrescatura della Cappella Sistina e a Raffaello quella delle Logge Vaticane.

Qui è ricordato per le opere di edilizia urbana intraprese dopo che, promuovendo la Lega Santa (Venezia, Spagna, Inghilterra), fece scacciare i francesi dall'Italia.