Figlio naturale di Federico II, dopo la morte del padre assunse la reggenza di Sicilia per il nipote Corradino e poi ne detenne il regno. Lo scontro col papa, alleatosi con Carlo d'Angiò, fratello del re di Francia, gli fu fatale: in battaglia a Benevento le truppe dell'ultimo degli Svevi in Italia meridionale vennero sbaragliate e Manfredi morì sul campo.
Dante gli dedica un efficace e splendido ritratto alla fine del III canto del Purgatorio.

Il bassorilievo bronzeo raffigura l'immaginario incontro di Dante con Manfredi.