Discendente da una nobile famiglia senese esiliata e decaduta, divenne raffinato e dotto umanista (nel 1422 fu incoronato poeta a Francoforte dall'imperatore Federico III). Segretario dei cardinali Albergati e Capranica, prese poi i voti e fece carriera ecclesiastica, diventando nel 1447 vescovo di Trieste, nel 1450 di Siena. Nel 1458 fu eletto papa, prendendo il nome di Pio II. Trasformò il suo paese natale rendendolo una città che rispondesse alla concezione dell'uomo come centro dell'universo, e -dal suo nome papale- battezzò questa città "Pienza". Morì ad Ancona mentre preparava una crociata contro i Turchi.

Pio II frequentò Viterbo per trovare sollievo alla gotta nelle acque termali della città; vi passò anche nel 1464, quando bandì la crociata contro gli infedeli che veniva preparata ad Ancona, dove il papa giunse in agosto e morì.