Nipote di papa Clemente VI, nel 1348 fu nominato cardinale, nel 1370 eletto papa all'unanimità, pur non essendo ancora prete. Fu poi arciprete della basilica di S.Giovanni in Laterano e di S.Maria Maggiore. Su sollecitazione del carteggio con S.Caterina da Siena trasportò definitivamente la sede papale da Avignone a Roma (1377).

In una Bolla del 1372 proclamò la superiorità di S.Giovanni in Laterano su tutte le altre chiese e basiliche di Roma e del mondo. La chiesa e i palazzi adiacenti erano stati sede papale da quando Costantino vi aveva fatto erigere un tempio e fino all'insediamento dei pontefici ad Avignone; quando Gregorio XI riportò la sede a Roma il complesso basilicale era ridotto in pessime condizioni e furono necessari importanti lavori di restauro; nel frattempo fu preferito il Vaticano.