Il Collegio fu fondato nel 1457 dal cardinale Domenico Capranica per avviare al sacerdozio giovani romani non abbienti; si anticipava così l'istituzione dei seminari stabilita poi nel Concilio di Trento.
La targa ricorda che durante il Sacco di Roma nel 1527 ad opera delle truppe imperiali (i Lanzichenecchi comandati da Carlo di Borbone) gli alunni del collegio, guidati dal loro rettore, combatterono e morirono presso Porta Santo Spirito per consentire al papa, Clemente VII, di rifugiarsi in Castel S.Angelo.