Fece carriera ecclesiastica da quando suo zio divenne papa (Sisto IV), raggiungendo il cardinalato nel 1471. Fu eletto papa nel 1503. Commissionò a Michelangelo l'affrescatura della Cappella Sistina e a Raffaello quella delle Logge Vaticane.

Quando il cardinale Della Rovere fece costruire la rocca era vescovo di Ostia.