Figlio naturale di Federico II, dopo la morte del padre assunse la reggenza di Sicilia per il nipote Corradino e poi ne detenne il regno. Lo scontro col papa, alleatosi con Carlo d'Angiò, fratello del re di Francia, gli fu fatale: in battaglia a Benevento le truppe dell'ultimo degli Svevi in Italia meridionale vennero sbaragliate e Manfredi morì sul campo.
Dante gli dedica un efficace e splendido ritratto alla fine del III canto del Purgatorio.

A Benevento nel 1266 si svolse lo scontro decisivo tra le armate di Manfredi e quelle di Carlo d'Angiò, con la vittoria di quest'ultimo. Manfredi rimase ferito a morte nella battaglia e venne lì sepolto, presso un ponte sul fiume Calore. Ma nel settembre del 1267, per volontà dell'arcivescovo di Cosenza, il sarcofago venne spostato fuori dai confini dell'ormai angioino Regno di Napoli (ma dal 1077 Benevento era una enclave pontificia). Le ossa dello sventurato principe furono trasportate, senza i dovuti onori, a Ceprano e lasciate in capo al ponte sul fiume Liri.