Vicino agli intellettuali del Gabinetto Vieusseux, partecipò ai moti di Modena del 1831 e a quello romano del 1848-49, portando il proprio contributo di posizioni moderate. Ministro degli Interni sotto Pio IX, guidò poi il ministero dell'Istruzione nel governo Cavour; insegnò Filosofia della storia negli atenei torinese e romano; nel 1864 fu nominato senatore del Regno.

Era cugino di Giacomo Leopardi che, nella Ginestra (v.51), in lieve polemica alluse ad una sua opera (Inni sacri) dove Mamiani esprimeva un provvidenziale ottimismo che il recanatese non condivideva.