Personaggio ambizioso, di pessima moralità, dallo zio papa (Callisto III) venne nominato cardinale ad appena 25 anni; ebbe numerosi figli, alcuni anche durante il pontificato, i più noti dei quali furono Cesare (detto il Valentino) e Lucrezia, che in terze nozze andò sposa ad Alfonso I d'Este. Fu eletto papa nel 1492.

Qui è ricordato per aver realizzato o restaurato il passaggio coperto che, attraverso le mura Leonine, metteva in comunicazione i palazzi vaticani con Castel S.Angelo.